Paroksetyna: mechanizm działania i ryzyko w ciąży

Jak działa paroksetyna? Co musisz wiedzieć?

Paroksetyna, będąca jednym z najczęściej przepisywanych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jest powszechnie stosowana w leczeniu depresji, zaburzeń lękowych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i zespołu stresu pourazowego. Jej działanie polega na blokowaniu reabsorpcji serotoniny przez komórki synaptyczne, co prowadzi do zwiększenia stężenia tego neuroprzekaźnika w szczelinie synaptycznej. Serotonina, czyli 5-hydroksytryptamina (5-HT), odgrywa kluczową rolę w regulacji nastroju, apetytu, bodźców seksualnych, pamięci emocjonalnej i poziomu lęku na poziomie centralnym, a na poziomie obwodowym działa jak lokalny hormon, szczególnie w przewodzie pokarmowym oraz układach sercowo-naczyniowym i immunologicznym.

Synteza serotoniny rozpoczyna się od aminokwasu L-tryptofanu, który jest niezbędnym aminokwasem pobieranym przez organizm wraz z pokarmem. W centralnym układzie nerwowym (OUN), system serotoninergiczny wspiera produkcję serotoniny i dzięki swoim projekcjom dociera do wszystkich obszarów mózgu (jądra podstawy, struktury limbiczne i kora mózgowa). Jest oczywiste, że zaburzona regulacja przekaźnictwa serotoninergicznego powoduje patogenezę chorób psychicznych, stresu i zaburzeń neurologicznych.

Badania kliniczne wykazały związek między układem serotoninergicznym a depresją, dlatego wiele leków przeciwdepresyjnych może działać bezpośrednio na receptor serotoninowy jako antagoniści receptora 5-HT1A, hamować degradację serotoniny lub, jak wspomniano, SSRI mogą hamować wychwyt zwrotny serotoniny do neuronu presynaptycznego, aby promować utrzymanie 5-HT w szczelinie synaptycznej. W ten sposób SSRI zmniejszają zaburzenia depresyjne, promując poprawę nastroju.

Czy paroksetyna niesie ryzyko skutków ubocznych i środowiskowych?

Długotrwałe stosowanie paroksetyny wiąże się jednak z licznymi działaniami niepożądanymi, które mogą obejmować nudności, bóle głowy, senność, pocenie się, drżenia, osłabienie, suchość w ustach, bezsenność, zawroty głowy, zaparcia lub biegunkę oraz zaburzenia apetytu. Szczególnie niepokojące są doniesienia o wpływie leku na parametry nasienia u mężczyzn z normalnymi parametrami nasienia, w tym fragmentację DNA plemników oraz zmniejszenie ich ruchliwości i koncentracji. U kobiet w ciąży stosowanie paroksetyny może prowadzić do poważnych konsekwencji dla płodu, takich jak przedwczesny poród, niska masa urodzeniowa podczas drugiego i trzeciego trymestru, problemy sercowo-naczyniowe oraz zespół abstynencyjny noworodków objawiający się depresją oddechową, zaburzeniami karmienia, letargiem i nerwowością. Co więcej, niektóre badania sugerują zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) u dzieci, których matki przyjmowały paroksetynę w pierwszym trymestrze ciąży.

Dzieje się tak, ponieważ paroksetyna przyjmowana przez matkę może przenikać przez łożysko do płodu; może być również wydzielana do mleka, co prowadzi do zespołu płodowego. Warto podkreślić, że paroksetyna, w przeciwieństwie do innych leków z grupy SSRI, wykazuje również działanie antycholinergiczne ze względu na wysokie powinowactwo do receptora M1. U pacjentów z ciężką depresją lek ten nie tylko hamuje wychwyt serotoniny, ale także częściowo blokuje wychwyt noradrenaliny, co może prowadzić do objawów typowych dla leków antycholinergicznych, takich jak suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, niewyraźne widzenie, zmniejszone pocenie się, zmniejszone wydzielanie łez i zaburzenia świadomości.

“Badania sugerują negatywne efekty immunoregulacyjne antydepresantów, a wykazano, że przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu jest powiązany z zaburzeniami neurologicznymi” – wskazują autorzy badania. Zmiany patologiczne występujące w zaburzeniach mózgu odzwierciedlają wielofunkcyjne zmiany w obwodach immunologicznych, endokrynnych i neuroprzekaźnikowych w mózgu.

Alarmujący jest również fakt, że paroksetyna staje się coraz bardziej rozpowszechnionym zanieczyszczeniem środowiskowym. Badania środowiskowe wykazały rosnącą obecność tego leku w wodach powierzchniowych, osadach i tkankach ryb. Długotrwała obecność SSRI na rynku może być również powodem wysokich skumulowanych stężeń tych leków przeciwdepresyjnych w osadach, oprócz ich szerokiego spożycia. Po spożyciu przez człowieka paroksetyna jest częściowo metabolizowana i wydalana w niezmienionej postaci z kałem i moczem, trafiając do oczyszczalni ścieków. Niestety, właściwości chemiczne leku sprawiają, że nie jest on całkowicie usuwany podczas procesu oczyszczania ścieków, co prowadzi do jego przedostawania się do wód powierzchniowych, gdzie jego stężenie może osiągać poziomy do 39,73 μg/L.

Co mówią badania toksykologiczne na modelu zebrafish?

Utrzymywanie się paroksetyny w środowisku może być również determinowane przez bezpośrednie zrzuty surowych ścieków komunalnych, przemysłowych i szpitalnych. Ponadto, niewłaściwe usuwanie leków przeciwdepresyjnych przez konsumentów może przyczyniać się do zwiększenia ich obecności w środowisku; na przykład, konsumenci często wyrzucają leki przeciwdepresyjne do kanalizacji lub wyrzucają je do śmieci. Co więcej, paroksetyna ma tendencję do wchłaniania się do osadów i może później zostać ponownie zawieszona w kolumnie wody w określonych warunkach. W konsekwencji, leki przeciwdepresyjne zostały zidentyfikowane jako zanieczyszczenia budzące rosnące obawy (CECs) o różnych stężeniach w środowisku wodnym, od ng/l do μg/L.

W celu zbadania potencjalnego wpływu paroksetyny na rozwój embrionalny, szczególnie na mózg, naukowcy przeprowadzili badania na modelu danio pręgowanego (Danio rerio), znanego również jako zebrafish. Ten model zwierzęcy zyskuje coraz większe uznanie w badaniach toksykologicznych ze względu na swój mały rozmiar, wysoką zdolność reprodukcyjną, szybki wzrost oraz znaczną homologię z genomem ludzkim (75% genów ludzkich ma ortologi u zebrafish). D. rerio może generować dużą liczbę przezroczystych zarodków, które pozwalają na obserwację i badanie różnych etapów rozwoju embrionalnego i mogą być obsługiwane bez żadnych trudności. Zarodki mają szybki rozwój embrionalny i natychmiastową organogenezę; w rzeczywistości, kompletne narządy, takie jak serce, oczy, jelita, mózg i naczynia krwionośne, powstają w ciągu 48 godzin od zapłodnienia. W szczególności oczy, mózg, serce, struna grzbietowa i płetwy są wysoce wrażliwe na zakłócenia.

W badaniu zarodki zebrafish zostały poddane działaniu różnych stężeń paroksetyny (1 μg/L, 10 μg/L i 100 μg/L) przez okres 96 godzin. Obserwowano kluczowe punkty końcowe toksyczności, takie jak koagulacja zarodków, brak formowania somitów, brak oderwania ogona od woreczka żółtkowego oraz brak bicia serca. Dodatkowo oceniano tempo wykluwania się larw, częstość akcji serca, długość ciała oraz przeprowadzono analizy histologiczne i immunofluorescencyjne.

Czy ekspozycja na paroksetynę w okresie prenatalnym może mieć długotrwałe konsekwencje dla rozwoju układu nerwowego? Wyniki badania sugerują, że tak.

Rezultaty wskazały, że paroksetyna nie zakłócała znacząco rozwoju embrionalnego – zarodki ze wszystkich grup eksperymentalnych, podobnie jak grupa kontrolna, regularnie kończyły rozwój embrionalny z formowaniem somitów, oderwaniem ogona od woreczka żółtkowego oraz formowaniem serca i oczu. Zaobserwowano jednak zmniejszenie tempa wykluwania w grupach narażonych na działanie leku w porównaniu z grupą kontrolną po 72 godzinach, chociaż wskaźnik ten zwiększył się do końca testu. Szczegółowo, wskaźnik wykluwania wynosił 60% dla grupy kontrolnej, 38% dla grupy 1 μg/L, 35% dla grupy 10 μg/L i 30% dla grupy 100 μg/L. Jednakże, wzrósł on na końcu testu, osiągając wartość 100% w grupie kontrolnej oraz grupach 1 i 10 μg/L, oraz 96% w grupie 100 μg/L.

Po wykluciu, larwy nieotoczone już chorionem były wolne do pływania i tym samym były w bezpośrednim kontakcie z roztworami roboczymi; jednakże, nie zaobserwowano żadnej zmiany w ich przeżywalności. Do końca testu, przeżywalność larw we wszystkich grupach eksperymentalnych pozostała >90%.

Co niepokojące, ekspozycja na paroksetynę spowodowała statystycznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca larw. “W 72 hpf, gdy częstość akcji serca zebrafish wynosi fizjologicznie ±150 uderzeń na minutę, ekspozycja na paroksetynę spowodowała statystycznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca dla stężeń 10 μg/L i 100 μg/L” – podkreślają badacze. Następnie, w miarę postępu rozwoju, częstość akcji serca fizjologicznie zwiększa się do 180 uderzeń na minutę; jednakże, w 96 hpf, zarejestrowana częstość akcji serca była statystycznie niższa we wszystkich eksponowanych grupach niż w grupie kontrolnej.

Podobnie, Zhu i współpracownicy wykazali, że ekspozycja na paroksetynę w stężeniach wyższych niż w naszych eksperymentach, mianowicie 5,0, 10 i 20 mg/L, spowodowała zmniejszenie częstości akcji serca i przepływu krwi; ponadto, podkreślili zmniejszenie długości ciała larw. Pozostałości tego leku w środowisku naturalnym (głównie w wodach powierzchniowych) mogą stać się głównymi źródłami zanieczyszczenia w środowisku wodnym, z konsekwencjami dla żywych organizmów.

Ponadto, we wszystkich grupach narażonych na działanie leku zaobserwowano stan zapalny związany z produkcją reaktywnych form tlenu (ROS) oraz obecnością komórek apoptotycznych, szczególnie w okolicy głowy larw. Jest to prawdopodobnie spowodowane faktem, że leki neuroaktywne są zaprojektowane do oddziaływania na ośrodkowy układ nerwowy i jego składniki. Badania immunofluorescencyjne wykazały również zmniejszenie pozytywnej reakcji na acetylocholinesterazę (AChE) w grupach narażonych na działanie leku w porównaniu z grupą kontrolną.

Badania in vitro wykazały, że SSRI mogą zwiększać neurologiczne działania niepożądane i cytotoksyczność. Sertralina i paroksetyna mogą indukować apoptozę astrocytów, ponieważ powodują wzrost [Ca2+], dysfunkcję mitochondriów i aktywację kaspazy, które prowadzą do generowania ROS. Również nasze wyniki in vivo potwierdziły zdolność paroksetyny do indukowania generowania ROS w eksponowanych grupach. W konsekwencji, produkcja ROS może powodować apoptozę, jak doniesiono w linii komórek astrocytów. To samo miało miejsce w naszym badaniu, zwłaszcza w eksponowanych grupach 10 μg/L i 100 μg/L, gdzie wykryto znaczącą fluorescencję komórek apoptotycznych. Tak więc, paroksetyna była również w stanie indukować apoptozę komórek, co zostało wykazane przez inne zanieczyszczenia w kilku gatunkach ryb.

Ponadto, zgodnie z kilkoma badaniami w literaturze badającymi rekrutację makrofagów w miejscu uszkodzenia mózgu i ich różne role, podkreśliliśmy obecność dużych komórek o zdolnościach fagocytarnych, związanych z odpowiedzią zapalną, na głowie larw.

Jakie są implikacje kliniczne stosowania paroksetyny?

Dla lekarzy klinicystów wyniki te mają istotne implikacje. Paroksetyna, przekraczając barierę łożyskową, może wpływać na rozwój płodu, zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) oraz zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), gdy ekspozycja na lek nastąpi we wczesnych stadiach ciąży. W niedawnym badaniu, Préta i współpracownicy porównali transfer łożyskowy escitalopramu, sertraliny i paroksetyny u ludzi; w szczególności, paroksetyna wykazała pośrednią szybkość transferu łożyskowego wynoszącą 43,4% w porównaniu do innych badanych leków przeciwdepresyjnych.

Acetylocholina (ACh) jest neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w procesy poznawcze, poprzez aktywację metabotropowych receptorów cholinergicznych muskarynowych i jonotropowych receptorów nikotynowych. Jednak dzięki działaniu enzymu acetylocholinesterazy (AChE), ciągła stymulacja przez ACh jest przerywana. Enzym AChE działa, aby hydrolizować neuroprzekaźniki do choliny i octanu; jest więc kluczowym biomarkerem transmisji synaptycznej.

Jak w innych kręgowcach, gen AChE został już zidentyfikowany, sklonowany i funkcjonalnie wykryty w mózgu zebrafish. Podczas rozwoju kręgowców, AChE pojawia się zanim synapsy są funkcjonalne, a jej rola w tym kontekście jest niejasna; w zebrafish, AChE jest ekspresjonowana w neuronach zanim aksony dotrą do swojego celu. Acetylocholinesteraza jest ważnym biomarkerem dla wielu zanieczyszczeń środowiskowych w zebrafish. Na przykład, aktywność AChE była całkowicie hamowana po ekspozycji zarodków na diizopropylofluorofosforan (DFP), związek fosforoorganiczny, a ekspozycja na metale ciężkie (chlorek rtęci i octan ołowiu) również znacząco zmniejsza aktywność acetylocholinesterazy. Jak wspomniano, paroksetyna jest SSRI, który ma również działanie antycholinergiczne, a nasze wyniki sugerują, że w mózgu embrionalnym jest w stanie zmniejszyć aktywność enzymu AChE.

W niedawnym badaniu, Sato i współpracownicy wykazali niekorzystny wpływ na mózg embrionalny z powodu ekspozycji na paroksetynę; w szczególności, zaobserwowano zahamowanie neurogenezy w tectum opticum i grzbietowym kresomózgowiu zarodków zebrafish, podczas gdy wcześniejsze badania na szczurach podkreślały, że modyfikacje poziomu serotoniny w rozwijającym się mózgu wywołują negatywne skutki na zachowanie emocjonalne u dorosłych.

Jak podkreślają autorzy badania: “Serotonina jest kluczowa podczas rozwoju mózgu, ponieważ odgrywa ważną rolę w pamięci i uczeniu się; zaobserwowano, że niemowlęta, których matki były leczone paroksetyną podczas karmienia piersią, rozwinęły szkodliwe konsekwencje w późniejszym życiu, takie jak deficyty czujności, senność i drażliwość, a także niska temperatura ciała, niekontrolowany płacz oraz zaburzenia karmienia i snu.”

Wyniki te sugerują, że stosowanie paroksetyny podczas ciąży i karmienia piersią powinno być ograniczone, a lekarze powinni rozważyć alternatywne strategie leczenia dla kobiet w ciąży z depresją lub zaburzeniami lękowymi. Ponadto, biorąc pod uwagę rosnącą obecność paroksetyny w środowisku wodnym, konieczne są dalsze badania nad jej długoterminowym wpływem na organizmy wodne i potencjalnie na zdrowie ludzi poprzez łańcuch pokarmowy.

Należy również zwrócić uwagę na potrzebę lepszego zarządzania odpadami farmaceutycznymi i ulepszenia procesów oczyszczania ścieków, aby zmniejszyć stężenie leków psychotropowych w środowisku wodnym. Jest to szczególnie ważne w kontekście rosnącego stosowania antydepresantów na całym świecie, zwłaszcza od czasu pandemii COVID-19.

W świetle tych wyników, lekarze powinni zachować ostrożność przy przepisywaniu paroksetyny, szczególnie kobietom w wieku rozrodczym, i dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę potencjalne długoterminowe skutki neurologiczne i sercowo-naczyniowe zarówno dla matki, jak i dla rozwijającego się płodu. Dlatego też, ani zaburzenia neuronalne, ani stres oksydacyjny i rozwój serca spowodowane przez paroksetynę nie powinny być lekceważone.

Podsumowanie

Paroksetyna, jeden z najczęściej przepisywanych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), działa poprzez blokowanie reabsorpcji serotoniny w szczelinie synaptycznej, co zwiększa stężenie tego neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za regulację nastroju, lęku i innych funkcji poznawczych. Chociaż lek ten jest skuteczny w leczeniu depresji i zaburzeń lękowych, długotrwałe stosowanie wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi, w tym zaburzeniami funkcji seksualnych, problemami żołądkowo-jelitowymi oraz działaniem antycholinergicznym wynikającym z wysokiego powinowactwa do receptora M1.

Szczególnie niepokojące są doniesienia dotyczące stosowania paroksetyny podczas ciąży. Lek przenika przez łożysko i może prowadzić do przedwczesnego porodu, niskiej masy urodzeniowej, problemów sercowo-naczyniowych u płodu oraz zespołu abstynencyjnego noworodków. Niektóre badania sugerują również zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu u dzieci, których matki przyjmowały paroksetynę w pierwszym trymestrze ciąży. Paroksetyna może być również wydzielana do mleka matki, co stwarza dodatkowe zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią.

Alarmujący jest również fakt, że paroksetyna staje się coraz bardziej rozpowszechnionym zanieczyszczeniem środowiskowym. Ze względu na niepełne usuwanie podczas oczyszczania ścieków, lek przedostaje się do wód powierzchniowych, gdzie jego stężenie może osiągać poziomy do 39,73 μg/L. Badania na modelu danio pręgowanego wykazały, że ekspozycja na paroksetynę powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, produkcję reaktywnych form tlenu, apoptozę komórek nerwowych oraz zmniejszenie aktywności acetylocholinesterazy w mózgu. Te efekty toksyczne potwierdzają obawy dotyczące wpływu paroksetyny na rozwój układu nerwowego.

Badania immunofluorescencyjne ujawniły również obecność komórek apoptotycznych i stanu zapalnego w okolicy głowy larw zebrafish narażonych na działanie leku, co sugeruje zdolność paroksetyny do indukowania stresu oksydacyjnego i uszkodzeń neuronalnych. Mechanizm ten może być podobny u ludzi, szczególnie u rozwijających się płodów narażonych na działanie leku przez łożysko. Wcześniejsze badania na szczurach wykazały, że modyfikacje poziomu serotoniny w rozwijającym się mózgu wywołują negatywne skutki na zachowanie emocjonalne u dorosłych osobników.

Dla lekarzy klinicystów te wyniki mają istotne implikacje praktyczne. Stosowanie paroksetyny podczas ciąży i karmienia piersią powinno być ograniczone, a lekarze powinni rozważyć alternatywne strategie leczenia dla kobiet w ciąży z depresją lub zaburzeniami lękowymi. Konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę potencjalne długoterminowe skutki neurologiczne i sercowo-naczyniowe zarówno dla matki, jak i dla rozwijającego się płodu. Ponadto, rosnąca obecność paroksetyny w środowisku wodnym wymaga lepszego zarządzania odpadami farmaceutycznymi i ulepszenia procesów oczyszczania ścieków, co jest szczególnie istotne w kontekście rosnącego stosowania antydepresantów na całym świecie.