Wczesna ekspozycja na paroksetynę jako wskaźnik skuteczności leczenia depresji

Czy wczesna ekspozycja na paroksetynę zapowiada sukces terapeutyczny?

Najnowsze badania rzucają nowe światło na możliwość przewidywania skuteczności leczenia paroksetyną u pacjentów z depresją. Wyniki opublikowane przez japońskich badaczy wskazują, że kumulacyjna ekspozycja na lek w pierwszym tygodniu terapii może być kluczowym wskaźnikiem późniejszej odpowiedzi terapeutycznej.

Depresja jest powszechnym schorzeniem, dotykającym ponad 200 milionów osób na całym świecie. Znacząco ogranicza funkcjonowanie psychospołeczne, obniża jakość życia i jest ściśle powiązana ze wzrostem wskaźników samobójstw. Choć selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stanowią podstawową opcję leczenia umiarkowanej i ciężkiej depresji, pacjenci często doświadczają opóźnionych korzyści z terapii, co przyczynia się do niższych wskaźników utrzymania leczenia. SSRI wymagają co najmniej 4 tygodni do rozwinięcia efektów terapeutycznych, a ponad 30% pacjentów nie odpowiada na leczenie. Dlatego przewidywanie odpowiedzi pacjentów na leki przeciwdepresyjne oraz czasu ich reakcji jest kluczowe dla poprawy długoterminowych wyników.

Jak parametry farmakokinetyczne i cechy pacjenta kształtują odpowiedź na SSRI?

Monitorowanie stężenia leku (TDM) może być użytecznym narzędziem do identyfikacji pacjentów, którzy skorzystają ze zwiększenia lub zmniejszenia dawki leku przeciwdepresyjnego. Jednak związek między stężeniem we krwi a skutecznością kliniczną wykazano tylko dla starszych leków przeciwdepresyjnych, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, z ograniczonymi danymi dostępnymi dla SSRI. Nie zaobserwowano liniowego związku między stężeniem we krwi a skutecznością kliniczną SSRI. Najnowsze wytyczne dotyczące TDM określają terapeutyczny zakres referencyjny dla leków przeciwdepresyjnych, ale nie zalecają rutynowego TDM dla SSRI, z wyjątkiem citalopramu.

Paroksetyna, często stosowany SSRI, jest najsilniejszym klinicznie dostępnym blokerem wychwytu zwrotnego serotoniny, wykazującym niższą selektywność dla miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny niż fluwoksamina czy sertralina. Jest jednym z najczęściej przepisywanych leków o szerokim spektrum zastosowań, takich jak duża depresja, zaburzenie paniczne, zaburzenie obsesyjno-kompulsywne, fobia społeczna, uogólnione zaburzenie lękowe i zespół stresu pourazowego. Wcześniejsze badania wykazały, że genotyp CYP2D6*10/*10, wiek, płeć i masa ciała są związane z dużą zmiennością międzyosobniczą stężeń paroksetyny w osoczu. Jednak duża indywidualna zmienność w farmakokinetyce i farmakodynamice SSRI powoduje, że obecne stężenia paroksetyny we krwi nie są wystarczająco predykcyjne dla odpowiedzi na leczenie.

Cechy osobowości pacjentów z depresją mogą być związane zarówno ze skutecznością leków przeciwdepresyjnych, jak i czynnikami genetycznymi. Specyficzne cechy temperamentu w Inwentarzu Temperamentu i Charakteru (TCI) są powiązane z aktywnością układów neuroprzekaźnikowych. Liczne badania wykazały związki między charakterystyką TCI a odpowiedzią terapeutyczną lub przebiegiem klinicznym u pacjentów z depresją. Wcześniejsze badania wykazały, że osoby reagujące na paroksetynę po tygodniu od rozpoczęcia leczenia wykazywały niskie unikanie szkody, wysokie wyniki samokierowania i znaczącą negatywną korelację między stężeniem paroksetyny w osoczu a wskaźnikiem poprawy objawów depresyjnych. Wskazuje to, że pacjenci z określonymi cechami osobowości mogą odnieść korzyści z niższej dawki paroksetyny.

Czy modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne zmieniają podejście do terapii depresji?

W ostatnich latach różne podejścia zostały zaproponowane do przewidywania odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne, a uczenie maszynowe (ML) wyłania się jako obiecujące podejście. Niedawno podejście ML wykorzystujące dane farmakokinetyczne zostało użyte do identyfikacji pacjentów zagrożonych działaniami niepożądanymi escitalopramu i sertraliny. Jednak istnieją ograniczone dane oceniające zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną w celu przewidzenia odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne, a żaden konsensus nie potwierdził, że stężenia SSRI we krwi mogą przewidzieć skuteczność.

W omawianym badaniu naukowcy postawili sobie za cel ocenę, czy stężenie we krwi może przewidzieć odpowiedź na leczenie paroksetyną, wykorzystując analizy populacyjne farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (popPK-PD) i techniki uczenia maszynowego (ML), uwzględniając jednocześnie inne czynniki pacjenta, takie jak cechy osobowości.

Do retrospektywnego badania włączono japońskich pacjentów ze zdiagnozowanym dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnych leków przeciwdepresyjnych przed rozpoczęciem leczenia paroksetyną. Dawka początkowa wynosiła 10-20 mg/dzień, a następnie zwiększano ją co tydzień o 10 mg/dzień do maksymalnej tolerowanej dawki. Podczas leczenia paroksetyną pobierano próbki krwi, a stężenie paroksetyny w osoczu mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Nasilenie depresji oceniano za pomocą Skali Depresji Montgomery-Asberg (MADRS) na początku oraz 1, 2, 4 i 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia paroksetyną. “Remisję” zdefiniowano jako wynik MADRS < 10. Osobowość pacjenta oceniano za pomocą TCI przed rozpoczęciem leczenia paroksetyną.

Z 327 pacjentów chętnych do udziału w tym badaniu, 179 spełniło kryteria włączenia i zostało włączonych do analiz populacyjnych farmakokinetycznych. Spośród nich, 50 pacjentów z dostępnymi wynikami MADRS zostało włączonych do analiz popPK/PD i ML. Modelowanie popPK wykazało, że jednoprzedziałowy model – który nie uwzględnia procesów absorpcji i nasycenia metabolizmu – najlepiej pasował do danych. Objętość dystrybucji (Vd/F) ustalono na 1010 L. W późniejszej analizie popPK/PD przewidywano wskaźnik poprawy nasilenia depresji podczas leczenia paroksetyną. Model Emax wizualnie najlepiej opisywał zależność między czasem trwania leczenia a wskaźnikiem poprawy.

Jak czynniki kliniczne wpływają na dynamikę leczenia paroksetyną?

Wyniki badania wykazały, że czas trwania poprawy nasilenia depresji był znacząco związany z obszarem pod krzywą stężenia paroksetyny w osoczu od rozpoczęcia leczenia do pierwszego tygodnia (AUC0–1tydzień) oraz wynikiem MADRS w pierwszym tygodniu. “Nasze badanie wykazało, że przewidywany wskaźnik poprawy nasilenia depresji podczas leczenia paroksetyną był wyższy u pacjentów z wyższą całkowitą ekspozycją do pierwszego tygodnia leczenia, podczas gdy czas wystąpienia skuteczności leczenia był wcześniejszy u pacjentów z mniejszym nasileniem depresji w pierwszym tygodniu” – piszą autorzy badania.

Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że masa ciała może wpływać na klirens paroksetyny. Ponieważ paroksetyna jest lipofilna i szeroko rozpowszechniona w całym organizmie, prawdopodobnie gromadzi się w tkance tłuszczowej u pacjentów otyłych, a eliminacja paroksetyny może być opóźniona. Z drugiej strony, otyłość może zwiększać aktywność CYP2D6 i może być również związana ze zwiększonym metabolizmem paroksetyny. W badaniu nie zaobserwowano jednak wpływu genotypu CYP2D6 na parametry farmakokinetyczne.

Wyniki TCI nie wpłynęły na przebieg czasowy wskaźnika poprawy nasilenia depresji w modelu popPK/PD. We wcześniejszym badaniu, wczesne osoby reagujące na leczenie paroksetyną wykazywały niższe wyniki unikania szkody i wyższe wyniki samokierowania niż osoby niereagujące i późno reagujące. Rzeczywiście, wyniki MADRS w pierwszym tygodniu były dodatnio skorelowane z wynikami unikania szkody i ujemnie skorelowane z wynikami samokierowania w obecnym badaniu. To doprowadziło do możliwości, że wpływ samokierowania i unikania szkody na wyniki leczenia nie był widoczny. Z drugiej strony, SVM wskazało, że wyniki zależności od nagrody mogą być pozytywnie związane z prawdopodobieństwem remisji po 6 tygodniach. Zależność od nagrody określa indywidualne różnice w zakresie, w jakim dana osoba jest towarzyska, poszukująca aprobaty i ciepła w przeciwieństwie do odległej, odłączonej i zimnej. Chociaż donoszono, że niskie wyniki zależności od nagrody mogą mieć negatywny wpływ na przebieg i wynik dużego zaburzenia depresyjnego, podstawowe mechanizmy są niejasne.

Czy nowe podejścia predykcyjne mogą modyfikować strategię leczenia?

Wyniki wskazały również, że pacjenci z niższym wynikiem MADRS w pierwszym tygodniu mogą osiągnąć wcześniejszą poprawę nasilenia depresji podczas leczenia paroksetyną. Wcześniejsze badanie dotyczące czasu wystąpienia efektu fluoksetyny wykazało, że 55,5% pacjentów, którzy zareagowali na fluoksetynę w 8. tygodniu leczenia, zaczęło reagować na leki przeciwdepresyjne do 2. tygodnia. Natomiast pacjenci, którzy nie zareagowali do 4-6 tygodnia, byli mniej skłonni do reakcji do 8. tygodnia. Dlatego włączenie wczesnego wyniku MADRS do modelu popPK/PD wydaje się uzasadnione.

Zastosowanie algorytmów uczenia maszynowego potwierdziło wyniki analizy popPK/PD. Algorytm RF-RFE wybrał cztery istotne predyktory: AUC0–1tydzień, AUC0–2tygodnie, wynik MADRS w pierwszym tygodniu i wynik TCI dla zależności od nagrody. Maszyna wektorów nośnych (SVM) i las losowy (RF) wykazały najlepszą wydajność z wartością ROC-AUC 0,761 i dokładnością 0,720. Wartości SHAP wskazały, że pacjenci z wyższym AUC0–1tydzień byli bardziej skłonni do osiągnięcia remisji w 6 tygodniu. Dokładność przewidywania SVM była wysoka dla czułości, ale niska dla swoistości, więc wskaźnik fałszywie dodatnich dla przewidywania remisji był wysoki, co jest uważane za jedno z praktycznych ograniczeń w warunkach klinicznych.

Jak mechanizmy farmakologiczne tłumaczą opóźnioną skuteczność SSRI?

Jakie są mechanizmy leżące u podstaw tych obserwacji? SSRI często potrzebują > 4 tygodni do rozwinięcia skuteczności klinicznej z powodu desensytyzacji autoreceptorów 5-HT1A w regionie dendrytycznym nerwów serotoninergicznych. Opóźnienie w terapeutycznym początku działania SSRI może reprezentować czas potrzebny do desensytyzacji autoreceptorów, co skutkuje większą dostępnością serotoniny w synapsie. Dodatkowo, opóźnienie w odpowiedzi klinicznej, które zwykle występuje po rozpoczęciu leczenia SSRI, jest uważane za stopniowe gromadzenie się SSRI w mózgu w czasie i stosunkowo niskie powinowactwo SSRI do receptora BDNF, TRKB.

Ostatnie eksperymenty z użyciem komórek HEK wykazały, że fluoksetyna, SSRI, bezpośrednio wiąże się z regionem transbłonowym receptora kinazy tyrozynowej 2 (TRKB), ułatwia jego transport na powierzchnię komórki i aktywuje szlak sygnałowy BDNF. Dodatkowo, przewlekłe podawanie leków przeciwdepresyjnych zawierających paroksetynę może wymagać osiągnięcia przez stężenie leku w mózgu poziomu progowego w zakresie mikromolarnym, a SSRI stopniowo gromadzą się w mózgu i osiągają plateau po kilku tygodniach leczenia. Te spostrzeżenia sugerują, że odpowiedź kliniczna jest osiągana tylko wtedy, gdy lek osiąga stężenie w mózgu wystarczająco wysokie, aby oddziaływać z celem wiązania o niskim powinowactwie, takim jak TRKB. Badacze spekulują, że AUC, które odzwierciedla przebieg czasowy stężenia we krwi, może być bardziej związane ze stopniem akumulacji w mózgu niż informacje przekrojowe, takie jak stężenia minimalne i dawka dobowa, a AUC0–1tydzień może odzwierciedlać stężenie w mózgu wystarczająco wysokie, aby zacząć oddziaływać z TRKB, chociaż dokładny mechanizm pozostaje nieznany.

Co ogranicza uogólnienie wyników badań paroksetyny?

Wyniki badania mają pewne ograniczenia. Po pierwsze, badanie koncentrowało się tylko na paroksetynie, dlatego należy potwierdzić, czy wyniki można uogólnić na inne SSRI. Nie wykryto duplikacji alleli CYP2D6, które mogą powodować różne fenotypy metabolizera; dlatego dalsze badania są konieczne, aby zbadać wpływ duplikacji alleli CYP2D6 na wyniki kliniczne podczas leczenia paroksetyną. Ponadto, ponieważ nie oceniano żadnych biomarkerów farmakogenetycznych efektu terapeutycznego paroksetyny, konieczne jest ocenenie wpływu innych polimorfizmów, które mogą być związane z farmakokinetyką i farmakodynamiką SSRI.

Proces absorpcji został wykluczony, a wartość Vd/F paroksetyny została ustalona w obecnym badaniu, ponieważ rzadkie dane dotyczące stężenia minimalnego mogą prowadzić do niedokładnego oszacowania. Zbadano, czy wiek, płeć i masa ciała wpływają na Vd/F, ale nie stwierdzono istotnego wpływu żadnego z czynników. Dlatego należy szczegółowo zbadać współzmienne dla każdego parametru w przyszłości, używając informacji, które mogą również uwzględniać proces absorpcji u większej liczby pacjentów.

Badanie obserwacyjne obejmowało stosunkowo małą kohortę japońskich uczestników, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Istnieją znaczne różnice międzyetniczne w częstościach alleli CYP2D6, które mogą być przypisane zmienności międzypopulacyjnej w metabolizmie paroksetyny i odpowiedziach na leczenie. Ponadto, istnieją znaczące różnice zarówno w farmakokinetyce, jak i odpowiedzi na leczenie paroksetyną między młodszymi a starszymi pacjentami z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Co więcej, nie włączono żadnych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u których odpowiedzi na leczenie paroksetyną mogą różnić się od tych u badanych osób. Dlatego należy najpierw zweryfikować, że wyniki badania nie są specyficzne dla badanych osób w badaniach retrospektywnych dla innych grup pacjentów o porównywalnym pochodzeniu pacjentów, a prospektywne walidacje w dużej i zróżnicowanej populacji są wymagane, aby zweryfikować, czy wyniki można uogólnić na inne populacje.

Jak wyniki badań przekładają się na praktykę kliniczną?

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania oferują klinicznie istotne spostrzeżenia dotyczące potencjału oceny stężenia SSRI we krwi w celu przewidzenia ich skuteczności terapeutycznej. “Nasze badanie prezentuje nowatorskie odkrycia w farmakologii klinicznej i podkreśla potencjał spersonalizowanej terapii przeciwdepresyjnej opartej na pomiarze stężeń leku we krwi, w tym ustalaniu dawki i przewidywaniu osób niereagujących na leczenie” – podsumowują autorzy. “Nasze podejście modelowe może być zastosowane do innych leków przeciwdepresyjnych, co może przyczynić się do wyboru środków leczniczych”.

Jak te wyniki mogą wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną? Oznaczanie stężenia paroksetyny we krwi w pierwszym tygodniu leczenia może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą korzyści z modyfikacji dawki. Wczesna ocena nasilenia depresji (po tygodniu leczenia) w połączeniu z danymi farmakokinetycznymi może pozwolić na bardziej precyzyjne przewidywanie długoterminowych wyników leczenia. Takie podejście mogłoby znacząco skrócić czas potrzebny na ustalenie skutecznej strategii terapeutycznej dla pacjentów z depresją.

Czy podejście to można zastosować również do innych leków przeciwdepresyjnych? Jakie biomarkery mogłyby dodatkowo zwiększyć dokładność predykcji odpowiedzi na leczenie? Te pytania pozostają otwarte i wymagają dalszych badań. Niemniej jednak, opisane badanie stanowi ważny krok w kierunku bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia depresji, które uwzględnia zarówno parametry farmakokinetyczne, jak i indywidualne cechy pacjenta.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na japońskiej grupie pacjentów z depresją wykazało, że kumulacyjna ekspozycja na paroksetynę w pierwszym tygodniu terapii może być kluczowym wskaźnikiem późniejszej odpowiedzi terapeutycznej. Wykorzystując analizy populacyjne farmakokinetyczno-farmakodynamiczne oraz techniki uczenia maszynowego, naukowcy odkryli, że pacjenci z wyższą całkowitą ekspozycją na lek do pierwszego tygodnia leczenia wykazywali lepszą odpowiedź terapeutyczną. Istotnym czynnikiem okazał się również wynik w skali MADRS w pierwszym tygodniu terapii – niższy wynik wskazywał na szybszą poprawę stanu pacjenta. Badanie podkreśliło znaczenie monitorowania stężenia leku we krwi oraz wczesnej oceny nasilenia depresji dla przewidywania długoterminowych wyników leczenia. Mimo pewnych ograniczeń, wyniki wskazują na potencjał spersonalizowanego podejścia do terapii przeciwdepresyjnej, które może znacząco poprawić skuteczność leczenia depresji.